父は映画評論家でニュースキャスター、叔父は俳優のホセ･ファーラー、叔母は歌手のローズマリー･クルーニー。
ケンタッキー大学でジャーナリズムを専攻していたが、いとこのミゲル･ファーラーが製作した映画に端役で出演したことがきっかけで、俳優を志すようになる。その後、大学を退学してL.A.に渡ると、TVドラマに出演。1984年には映画にも出演を果たしたが、なかなか役に恵まれず、長い下積み生活を送った。
1994年からレギュラー出演した、TVドラマの大ヒットシリーズ『ER　緊急救命室』で大ブレイク。その後、徐々に映画で主演を務めるようになり、TVとの両立が難しくなったことを理由に『ER』を第5シーズンの途中で降板。アクション映画からラブストーリー、エンターテイメント作品など、さまざまな映画に出演し、人気を確立する。
俳優としてのキャリアを積み上げる一方で、スティーヴン･ソダーバーグ監督とプロダクションを設立し、製作にも参加。2002年の『コンフェッション』では監督デビューも果たした。
2005年の『グッドナイト＆グッドラック』でアカデミー監督賞と脚本賞にノミネート、同年の『シリアナ』でアカデミー助演男優賞を獲得。
ジャーナリズムに通じ、リベラル派を公言しており、政治的な発言も多い。
スポーツ好きでも知られ、若い頃にメジャー･リーグのシンシナティ･レッズチームの入団テストを受けたこともあるらしい。現在はNY・ヤンキースの大ファン。
1997年に米ピープル誌による「最もセクシーな男性」に選ばれ、2006年にも2度目の選出を受けた。「最もセクシーな男性」に2回選ばれたのは、ブラッド･ピットに次いでジョージ･クルーニーが2人目。
プライベートでは、1989年に女優のタリア･バルサムと結婚し、1993年に離婚。以降、常に恋の噂は絶えないが結婚には至らず、最後の独身貴族として名を馳せている。
かねてからペットとして可愛がっていたポットベリー・ピッグのマックスが2006年に、18年の生涯を閉じて他界した。
2007年9月にニュージャージー州で、当時交際していたサラ・ラーソンとバイクに乗っていて交通事故に遭い、クルーニーはあばら骨1本を、ラーソンは足を骨折。このとき治療を受けた病院で、クルーニーのカルテを無断で見た医師など約40人が翌月に停職処分になるという、人気俳優ならではのエピソードがおまけについた。

ハリウッドの兄貴！と言えばジョジクルさん。友人俳優のパパラッチ対策にまで何かと世話を焼いてくれるらしい（!?）
オスカーも受賞して、いずれはクリント･イーストウッドのような名監督になるのでは...と言われるほど、ノリにノっている。
独身でセクシーでユーモアもたっぷりで、女性にもモテモテなのはもちろん、男性にもモテモテ。なんか、いっつも大勢でワイワイしてそうなイメージ。
作品的にはマッチョな感じの役と泥棒役が多い（気がする）けど、イマイチまだ”コレだ！”っていう役がないような...。できれば、女にも見捨てられ仕事も上手く行かず自暴自棄でボロボロになるようなジョジクルさんを、映画の中でいいから観てみたいんだけど、そういう役やってくれないかな。でもどれも結局最後はカッコよくなっちゃうんだろうな。