父はフランス系、母はドイツ系。南アフリカ郊外の農場で育ち、幼い頃からバレエを習う。
シャーリーズと母は、アルコール依存症の父の家庭内暴力に悩まされ続けていたが、彼女が15歳の時、酒に酔った父に暴力をふるわれ、娘の命の危険を感じた母がシャーリーズの目の前で父を射殺するという衝撃的な過去を持つ。（その後母には正当防衛が認められて無罪になった）

やがてシャーリーズは16歳でモデルになり、パリやミラノで活躍。1年後NYに渡り、ジョフリー・バレエ・スクールで学びながらバレリーナを目指していたが、膝の故障で夢を断念。その後、L.A.に移り女優を志すように。たまたま銀行の窓口で行員と言い合っているところに居合わせたエージェントが彼女をスカウトし、キャリアをスタートさせる。

映画デビュー作の『トゥー・デイズ』で、その美貌が注目されオファーが殺到し、次々と話題作に出演。1997年の『ディアボロス　悪魔の扉』では、精神的な異常をきたしていく妻を迫真の演技で務め上げ、美貌だけではなく演技力も評価されるようになる。
翌1998年の『マイティ・ジョー』のヒットで人気が爆発。さまざまな作品で幅広い役柄を演じ、押しも押されぬ売れっ子女優に。
そして2003年の『モンスター』では、10kgの増量と特殊メイクで美貌を捨てて実在の連続殺人犯を演じ、アカデミー主演女優賞を受賞。ベルリン国際映画祭やゴールデングローブ賞でも賞に輝いた。

近年は自身のプロダクションを設立するなど、製作にも意欲をみせている。

母国語はアフリカーンス語。英語はテレビを見て覚えた。
完璧な美貌とスタイルの持ち主である彼女は多くの女性の憧れだが、駆け出しの頃はそのせいで役が限られてしまったり、演技力を正当に評価してもらえなかったりと、外見が悩みの種だったという。

私生活では、俳優のスチュアート・タウンゼントと一緒に暮らしている。スチュアートとの付き合いは長く、結婚も噂されているが、シャーリーズはアメリカで同性愛者同士の結婚が認められるまで恋人とは結婚しないと公言している。