アメリカ・オクラホマ州に生まれ、ミズーリ州スプリングフィールドで育つ。
ミズーリ大学コロンビア校でジャーナリズムを専攻。グラフィックデザインを学ぶため大学を中退し、L.A.へ。じきに俳優を志し、ロイ･ロンドンの演技レッスンを受ける。

TV出演を経て、1988年に『リック』でスクリーンデビュー。1991年の『テルマ＆ルイーズ』で注目されると、1992年にはロバート･レッドフォードが監督した『リバー・ランズ・スルー･イット』に出演し、人気が急上昇。その後は、話題作にひっぱりだこのスター俳優に。

1995年の『12モンキーズ』で精神病患者を演じて強烈な印象を残し、ゴールデングローブ助演男優賞を受賞、アカデミー賞に初ノミネート。
2002年には、ジェニファー・アニストンとプロデューサーのブラッド･グレイとともに、制作会社プランB・エンターテイメントを設立（離婚後、ジェンは経営から身を引いている）、製作にも意欲的になっている。

日本企業のCMに出演することも多い。（過去にはエドウィン、ホンダ・インテグラ、ソフトバンク、缶コーヒーのROOTS、など）
プライベートでは、『カリフォルニア』で共演したジュリエット･ルイスと交際したり、『セブン』で共演したグウィネス・パルトロウとは婚約していたが、結婚目前で破局。
2000年に、TVドラマシリーズ『フレンズ』の大人気女優ジェニファー･アニストンと結婚。ハリウッドのゴールデンカップルと言われるほどの熱愛ぶりだったが、2005年1月から別居、10月に離婚が成立。
離婚と前後して、『Mr.＆Mrs.スミス』の撮影中から噂があったアンジェリーナ・ジョリーと交際し、2006年5月にアンジェリーナはブラッドとの第1子となる女児を出産した。ブラッドはアンジェリーナの養子たちの養父になる手続きも行い、彼らの父親にもなっている。当の2人は入籍はしていない。2008年7月には、アンジェリーナとの第2子、第3子となる双子の男児と女児が誕生した。

世界中で大人気のブラピさん。結構、髪型の変化が激しい。
ビジュアルがめちゃくちゃカッコイイのに、なぜかクレイジーな役がハマる人。ルックスの美しさをクローズアップした役どころでの出演作品は、軒並み評判が良くない。
ヒット作も多いが、エンターテイメント作品ばかりなので賞には縁遠い。出演作が多くなるにつれて、どの作品を観ても演技が「ブラピ色」になってしまっているのも気になる。これだ！っていう代表作がないんだよねえ。
最近の作品より、無名だった頃の「テルマ＆ルイーズ」や「カリフォルニア」なんかほうがよっぽど印象的で魅力的だと思う。